Egy TDK-dolgozatból hogyan lesz rangos folyóiratban közölt tanulmány?

– Két évvel ezelőtt adtam be Müller Viktor egyetemi docens „szárnyai alatt” egy TDK-dolgozatot, amely a számítógépes modellezés eszközeivel közelítette meg a Covid-19 járvány közvetlen hatásait, és ehhez a témához kapcsolódóan kezdett foglalkoztatni ez a kérdés is. Tavaly pedig meg kellett írnom az alapszakos szakdolgozatomat, ami klasszikusan szakirodalmi áttekintést jelent, és nem önálló kutatási munkát. Így aztán gondoltam, kihasználom az adódó lehetőséget, és rászánom az időt arra, hogy megértsem, miért halnak meg egyesek a Covid-19-ben, míg mások tünetek nélkül, észrevétlenül vészelik át a fertőzést. Nagyon hamar kiderült, hogy erre nincs egyszerű válasz. Mire le kellett adni a szakdolgozatot, az tizenhárom önálló témakörre duzzadt. Müller Viktor úgy látta, ha már ennyi időt szántam a kérdés megválaszolására, akkor ez másoknak is hasznára válhat, ezért bátorított, hogy kibővítve, angol nyelven próbáljuk meg publikálni. Ezt követően hat hónapon át gyakorlatilag csak ezen dolgoztam.

Gyakran előfordul, hogy egy TDK-dolgozat vagy mesterszakos szakdolgozat eredményei nemzetközi szinten is érdekesek, de bármilyen munkából induljon is ki egy diák, a publikálástól még hónapok kemény munkája választja el. Jellemzően az ötlettől és elhatározástól a látható eredményig évek telnek el a legtöbb kutatójelölt számára.

A Covid-19 hatását befolyásoló tényezőkről számos összefoglaló született. Ezekhez viszonyítva mi újat ad a mintegy ezer tanulmányt összegző anyaguk?

– Az eddigi tanulmányok vagy a tényezők egy részét elemezték részletesen, vagy az összes tényezőt vázlatosan. Ilyen részletességű átfogó tanulmány korábban nem született. Mi arra törekedtünk, hogy ez a munka olyan referenciaként szolgáljon, amelyhez egyszerre fordulhatnak azok, akik most ismerkednek a témával, illetve azok is, akik hétről hétre követik a terület állását, de csak nehezen látják át az elmúlt három évben megjelent több ezer tanulmány sokszor ellentmondásos eredményeit. Célunk volt, hogy a következtetéseink lehetőleg könnyen érthetőek legyenek, de elég részlettel szolgáljunk a szakemberek számára is. Továbbá legyenek egy helyen összegyűjtve a hatásra utaló bizonyítékok és azok biológiai háttere, valamint említsük meg azokat a korábbi munkákat, amelyek jó kiindulási alapot nyújthatnak a kérdésben való további elmélyedésre. Ez a megközelítés arra is lehetőséget adott, hogy a korábbinál alaposabban kitérjünk a tényezők közötti kölcsönhatásokra és arra, hogy a járvány és annak lezárásokkal való kezelése hogyan hat vissza a kockázati tényezők gyakoriságára.

A súlyos Covid-19 megbetegedések azonosított tényezői közötti kölcsönhatások hálózata (a nyilak szélessége jelzi a hatások észlelt nagyságát). Az egyes – gazda (zöld), a vírus (kék) és a környezeti (sárga) – tényezők módosíthatják más tényezők hatását. Például az előrehaladott életkor (kék nyíl) lerövidíti a hatékony adaptív immunválaszok időtartamát; az életmódbeli döntésekből fakadó bizonyos kísérő betegségek (piros nyilak) befolyásolják a megbetegedés valószínűségét; a genetikailag meghatározott biológiai nem, illetve a terhesség (fekete nyilak) lehetősége is meghatározó tényezők. A mikrobiom elhalványítása a súlyos Covid-19 kialakulásában betöltött ok-okozati szerepének bizonytalanságát szemlélteti.

Egyik következtetésük, hogy a magas életkor a Covid-19 halálozás legerősebb kockázati tényezői közé tartozik. Mivel magyarázható ez?

– Az egyik legerősebb hatás abból adódhat, hogy az előrehaladottabb életkorral emelkedik a szervezet gyulladási szintje, ami hosszú távon károsítja több szervrendszer működését, és csökkenti azok ellenálló képességét. Ez a steril gyulladás továbbá összefügg az immunrendszer „öregedésével” is, ami így kevésbé hatékony a betegség korai megfékezésében. Márpedig a vírus terjedésének korai megállítása kulcsfontosságú. A gyakran emlegetett citokinvihar éppen annak a következménye, hogy a nagy mennyiségben jelen lévő vírusra és haldokló sejtekre az immunrendszer olyan heves választ ad, ami – felerősítve ezt a gyulladást – a szervezet sokkos állapotához vezethet. Ennek a kritikus állapotnak az elérése valószínűleg nem csak az immunrendszer felelőssége. Ahogy idősödünk, a szervezet sejtjei nem cserélődnek le olyan gyakran, és később reagálnak azokra a jelekre, amelyek a sejt önpusztító folyamatait hivatottak beindítani. Ezek a sejtek a tüdőben tovább termelik a vírusokat, mert lassabban reagálnak arra, hogy megfertőződtek. Ahogy a magyarázatból kitűnhet, a biológus számára az öregedés fontosabb, mint maga az életkor.

Azok, akiknek a szervezete korukhoz képest gyorsabban öregszik, jellemzően súlyosabb tünetekkel esnek át a koronavírus-betegségen is.

A többféle betegségben szenvedők mit tehetnek azért, hogy elkerüljék a kórházi kezelést?

– A Covid-19 kockázatát fokozó legtöbb háttérbetegség az egészségtelen életmóddal kapcsolatos. A zsírban, szénhidrátban, főleg cukorban szegényebb életmóddal a súlyos Covid-19 kockázata is csökkenthető. A testmozgásnak is nagy jelentősége van, főleg a krónikus betegségek megelőzésében. Viszont, ha valaki már együtt él ezekkel a betegségekkel, akkor is fontos a testének a karbantartása. Sok idős, betegségekkel küszködő személynek nehezére esik a mozgás, ami ahhoz vezet, hogy a mindennapi tevékenységeit is nehezen tudja fájdalom nélkül vagy önállóan elvégezni. Ezt a jelenséget esendőség-szindrómának nevezik az orvostudományban, ami a kortól és a betegségektől függetlenül is növeli a súlyos Covid-19 valószínűségét. Ennek megelőzéséhez és kezeléséhez elengedhetetlen, hogy rendszeresen mozogjunk. Fontos, hogy ne csak a koronavírus miatt válasszon egészségesebb életmódot valaki, hanem azért, mert világjárványok nélkül is hosszabb és egészségesebb életben lehet így része.

A statisztikák szerint a férfiak kockázata akár kétszer magasabb a súlyos kimenetelű Covid-19 fertőzésre, és ez nem csak az idősekre igaz. Találtak erre magyarázatot?

– Sajnos a sötétben tapogatózunk ebben a kérdésben. Az biztos, hogy a jelenség nem csak a koronavírusra jellemző. Hasonló megfigyeléseket tettek influenzában és bakteriális tüdőgyulladásban szenvedő betegeknél is.

Azzal kapcsolatban, hogy a férfiak miért birkóznak meg nehezebben ezekkel a fertőzésekkel, sejtésekben nincs hiány.

Egyes kutatások az X-kromoszómához kötött, immunrendszert befolyásoló gének szerepét vetik fel, mások inkább a hormonális különbségekben látják az okot. Figyelemre méltóak azok a kutatások is, amelyek a vírusok elleni immunválaszunk egy kulcsfontosságú molekulacsoportjára, az interferonokra koncentrálnak. Azok a férfiak, akik koronavírus-fertőzés következtében hunytak el, nagyon gyakran olyan örökletes hibákat hordoztak, amelyek az interferonok termelődését vagy hatását gátolják. Azt is megfigyelték, hogy gyakran olyan ellenanyagot is termeltek, amelyek a saját maguk által termelt interferonokat semlegesítették. Rengeteg elképzelést lehet olvasni a szakirodalomban, de a végső magyarázat még messze van. Általánosságban elmondható, hogy a tényezők hatásmechanizmusát sokkal nehezebb feltárni, mint magát a kapcsoltságot egy-egy tényező és a betegség lefolyása között.

A nemi különbségek magyarázatán kívül van még hatása egyes géneknek a koronavírus-betegség kimenetelére?

– Minden bizonnyal. Több százezer koronavírus-fertőzött genetikai vizsgálata alapján több tucat génváltozatot ismerünk, ami növeli vagy csökkenti a súlyos tünetek kialakulásának kockázatát. Az érintett gének által termelt fehérjék egy része közvetlen kapcsolatba kerül a vírussal (mint a sokak által ismert ACE-2 fehérje, amelyen keresztül a vírus a sejtjeinkbe képes jutni), mások a légzőhám felületén elhelyezkedő nyák termeléséért vagy a vérnyomás szabályozásáért felelősek. Más gének az immunrendszer működésében és a vírusok elleni védelem kialakításában nélkülözhe­tetlenek. Ezeken a nagyobb csoportokon kívül még több erős hatású gén van, amely más feladatokat lát el a szervezetben, és még csak most kezdjük megérteni, miképp kapcsolódik a betegség előrehaladásához. Úgy tűnik, hogy a vizsgált betegeknél a kedvezőtlen genetikai összetétel akár 50 százalékkal is megnövelheti a súlyos betegség kockázatát szerencsésebb társaikhoz viszonyít­va. Érdekes továbbá, hogy ennek ellenére nincsenek meggyőző bizonyítékok, amelyek alátámasztanák, hogy a világ távoli pont­jain élő népességek genetikai különbségei számottevőek lenné­nek a koronavírus-betegség lefolyásában. Például az Egyesült Királyságban és az Egyesült Államokban kisebbségben élő népcsoportokat súlyosabban érintette a járvány, de ennek nagyrészt az lehet az oka, hogy a társadalmi-gazdasági helyzetük lényegesen rosszabb volt, ez pedig kihatott az életmódjukra és a krónikus betegségek gyakoriságára is.

A környezetszennyezés, az egészségtelen életmód miként befolyásolja a fertőzés lehetséges kimenetelét?

– A légszennyezettség hatása – bár számos tanulmány vizsgálta – meglepően gyengének bizonyult. Míg a rövid távú, intenzív kitettség szennyező anyagoknak egyáltalán nem volt kapcsolatban a koronavírus-betegség súlyosságával, addig az évekig, évtizedekig elhúzódó kitettség hozott összefüggéseket. Elsősorban a magas koncentrációjú szállópor jelenthet problémát. Az egészségtelen életmód hatása jóval erősebb, ami elsősorban az ezzel összefüggő háttérbetegségek hatásán keresztül érhető tetten. Azok is erős bizonyítéknak számítanak, hogy a rendszeres testmozgás jelentősen csökkentette, míg az alultápláltság növelte a súlyos lefolyású betegség kockázatát. A táplálkozás terén kisebb jótékony hatása lehet még a növényi alapú és mediterrán jellegű étrendeknek, valamint elképzelhető, hogy a súlyos D-vitamin- és omega-3 zsírsavhiány negatívan hathat a betegek kilátásaira.

A túlzott alkoholfogyasztás egyértelműen kerülendő, elsősorban a krónikus májbetegségek miatt.

A dohányzás hatását irányzó vizsgálatok eredményei jelenleg ellentmondásosak, de az elmúlt évtizedek tudományos munkái számtalan alkalommal bizonyították annak egészségkárosító ha­tását, illetve összefüggését a krónikus tüdőbetegségekkel és a tüdőgyulladásos esetek súlyosságával.

Milyen publikációkat tekintettek át?

– Egy rizikófaktor hatásának kimutatásához elsősorban olyan tanulmányokra volt szükségünk, amelyek több ezer beteg sorsát követték végig, gyűjtve minimum a betegek életkorát, nemét, háttérbetegségeit és ezenfelül, ha más tényezőt is akartak vizsgálni, akkor legalább még azt. Erre azért volt szükség, mert egy vizsgálat eredményét akkor tekintettük elfogadhatónak, ha megfelelő számú betegen úgy vizsgálták egy rizikófaktor (például fertőző variáns) hatását a Covid-19 kimenetelére, hogy statisztikailag kiküszöbölték a többi ismert tényező hatását. Egy példán mutatom be, hogy mire gondolok. Vegyünk két csoportot: az alfa-variánssal és a delta-variánssal fertőzött koronavírusos-betegeket. Ha, mondjuk, az alfával fertőzött csoportban több a férfi, idősebbek a betegek és több a háttérbetegségük, akkor, ha ezt nem veszem figyelembe, nagy eséllyel azt kapom, hogy az alfa súlyosabb betegséget okozott. Ami téves következtetés, és tudjuk, hogy a deltával való fertőződés járt rosszabb klinikai kimenetellel. Csak éppen a többi rizikófaktor ebben a képzelt vizsgálatban elfedné az általunk kimutatni kívánt hatást.

Voltak olyan mutációi a vírusnak, amelyek a betegség súlyosságára voltak hatással?

– Konkrét mutációs eseményeket nem lehetett egyértelműen azonosítani, mivel azok jellemzően „csomagban”, variánsok formájában érkeztek. A járvány egymást követő hullámaiban domináló változatai a koronavírusnak több tucat helyen hordoztak mutációkat az előzőhöz képest, amelyeknek csak az együttes hatását tapasztaltuk a betegség kimenetelére. Azonban ezek között a variánsok között eltérő hatást figyelhettünk meg. Az első hullámot okozó vuhani törzset a legtöbb országban a brit (alfa-) variáns szorította ki, ami együtt járt a súlyos esetek felszaporodásával is. Ezzel nagyjából egy időben hasonló változást lehetett tapasztal­ni a dél-afrikai (béta-) és a brazil (gamma-) variánsok által sújtott országokban is. Ezekhez képest még egy fokkal halálosabbnak bizonyult az indiai, azaz delta-variáns, amelyet 2021 végén szerencsére felváltottak az omikron törzsek, amelyek leszármazott változatai a mai napig jelen vannak a világ minden táján.

Az omikron variáns a tüdő helyett sokkal dominánsabban volt jelen az orrüregben és a garatban, ami egyrészt kedvezett a vírus terjedésének, másrészt csökkentette a súlyos szövődmények kialakulásának valószínűségét.

Ezt követően már az újabb omikron altörzseknél nem lehetett megfigyelni jelentős változást.

Mit mutattak a hazai tanulmányok?

– Magyarországon nagyon kevés olyan vizsgálat született, amely az előbbi módszertannal dolgozott volna. Láttuk, hogy itthon a koronavírusban elhunytak idősek, a férfiak között többen fiatalabbak, a nők között aránylag sok súlyosan érintett terhes beteg volt, gyakoriak a krónikus betegségek. Az átesettek és az oltottak ritkábban szenvednek a súlyos következményektől. Problémát jelentenek a kórházi fertőzések, és az első hullámban többen hunytak el azokban a megyékben, ahol jellemzően alacsonyabb a társadalmi-gazdasági helyzet (amiből inkább a hatékonyabb terjedés következett). Ezek beleilleszkednek a nemzetközi vizsgálatok eredményeibe. Nehéz elképzelni, hogy nálunk egészen másképp történjenek a dolgok, mint Európa más országaiban, ahonnan megbízható eredményeink vannak.

A kutatók szerint a koronavírus sokáig velünk maradhat, tehát a tanulmány következtetéseire a jövőben is szükség lesz. Mit tart a legfontosabbnak?

– A legerősebb rizikófaktorok között két olyan tényező van, amit egyéni vagy társadalmi döntésekkel befolyásolhatunk. Az egyik, az előbb említettekkel egyezően, az életmód: rendszeres testmozgás és egészséges táplálkozás. A másik pedig az átoltottság mértéke, ami a járvány első hullámaiban nagyon erős hatással volt a súlyos lefolyású betegség és a halálozás kockázatára.

Kiszámíthatatlan, mennyi időnk van a következő világjárvány érkezéséig, de remélem, addigra nem megy feledésbe a Covid-19 tanulsága: a védőoltások életeket mentenek!

Miben látja a tanulmány jelentőségét?

– Publikációnk (https://doi.org/10.3390/v15010175) a kockázati tényezők legteljesebb körű áttekintését adja, kiemelve az életkor, a biológiai nem, egyes krónikus háttérbetegségek, a korábban megszerzett specifikus immunitás és a fertőző vírustörzs domináns szerepét a betegség lefolyásában. Aki időt szán az elolvasására, megtudhatja, hogy a tudomány működése mennyire összetett, és gyakran mennyire nehéz egyértelmű következtetéseket levonni. Ezzel együtt az is kirajzolódik, milyen elképesztő tudományos összefogás zajlott az elmúlt pár évben, amikor a nemzetközi tudományos közösség egyesített erővel keresett válaszokat és megoldásokat a világot veszélyeztető pandémiára. Szerencsére a hatékony vakcinák kifejlesztésével és a betegségen átesettek védettségének köszönhetően fokozatosan háttérbe szorult a járvány. Mindemellett a tanulmány következtetéseire még a jövőben is szükség lesz.•