Hogyan lesz biológia–kémia szakos egyetemi hallgatóból agykutató?

– Egyetemistaként egyszer meghallgattam az Oxfordban dolgozó, Agy-díjas Somogyi Péter előadását, ahol a sejtek közötti kommunikáció precíz vizsgálatáról beszélt. Beleszerettem a témába. A szegedi egyetemen Halasy Katalin vezetésével kezdtem dolgozni, tőle tanultam meg a kutatás alapjait. Munkámra felfigyelt Somogyi Péter is, aki felajánlotta, hogy nyaranta dolgozhatok nála. Ennek eredménye lett az első szakcikkem 1997-ben, mely egyetemi éveim végén született.

Hogyan került a képbe az MTA KOKI?

– Somogyi Péter ajánlotta, hogy az engem érdeklő témában – az idegsejtek kommunikációja és azok gátlása – a legkomolyabb hazai kutatóhely Freund Tamás csoportja. Bekopogtattam, felvett. Az első években alapvetően az agy hippocampus nevű részén található sejtek kommunikációját vizsgáltam. Az elmúlt tíz évben kissé lejjebb „költöztünk” az agyban, ma már főleg az agykéreg alatti pályákra koncentrálunk. Így került a képbe a nucleus incertus, amelyről kiderült, hogy gyors gátló rostot küld a memóriát befolyásoló hippocampus sejtjeire.

A memória­rögzítésért felelős hippo­campusnak csak abban a rétegében találhatók a felfedezett agytörzsi pálya rostjai (nucleus incertus [NI] gátló rostjai zöld­del), ahol a memória szabályozásáért felelős helyi gátló sejtek vannak.

Hány év munkája van a május végén megjelent Science-cikkben?

– Négy évig dolgoztunk a témán. Az agytörzsi kutatások Freund Tamás inspirációjára, több csoportunk közreműködésével elnyert ERC-pá­lyá­zattal indultak, aminek a Nemzeti Agykutatási Programon való másik eredményes pályázat adott további lendületet.

Mikor derült ki, hogy alapvetően fontos idegpályára bukkantak?

– Korábban is tudott arról a tudomány, hogy az agytörzsben létezik ez a sejtcsoport, de azt gondolták, hogy peptideket bocsát ki, ami valamit lassan modulálhat az agyban. Nem gondolták, hogy alapvető jelentősége lehet az emlékek kialakulásában. Mi igazoltuk, hogy ez a sejtcsoport képes megszabni, hogy bizonyos memórianyomból lesz-e emlék, vagy sem. Ha ezt a sejtet aktiváljuk, a memórianyom nem rögzül, ha alulműködik, akkor sokkal intenzívebb lesz az emlék. Ezt a felfedezést hamar megtettük, tudtuk, hogy valami nagyon fontosat találtunk, de évekig tartott, mire a szerepével kapcsolatos minden bizonyítékot összeszedtük.
Azt már korábban leírták, hogy a hippo­campusban van egy gátlósejt-típus, amely alapvető feladatot lát el a piramissejtek memóriarögzítésében. Mi azt vettük észre, hogy ez az agytörzsi pálya ezeket a sejteket specifikusan gátolja, így nyilván a memóriarögzítésben neki is fontos a szerepe. Nagyon izgalmasnak találtuk ezt, hisz meglepő, hogy az ősi agytörzs képes erre. A fontos kérdések megválaszolása után adtuk be cikkünket a Science-hez.

A felfedezett agytörzsi pálya rostjai (nucleus incertus [NI] gátló rostjai pirossal) a memóriarögzítésben fontos szomatosztatin (SOM)-pozitív sejtekkel (zölddel) létesítenek kapcsolatot.

Miért jelentős ez a felismerés?

– Egyrészt új információt ad az emlősök agyának működéséről, ugyanis egyetlen emlős memóriafolyamatainak működését sem értjük teljesen. Másrészt elképzelhető, hogy bizonyos betegségek gyógyításában e sejtek célzott befolyásolása segíthet. Memóriával kapcsolatos betegség ugyanis több is van, és sok embert érintenek. Mi egyrészt azt találtuk, hogy ezeknek a sejteknek a túlzott működése esetén az állat képtelen emlékek rögzítésére. Alzheimer-kór vagy más időskori szenilitás esetén az emlékek rögzítése szintén sérül. Másrészt kísérle­teinkben azt is találtuk, hogy ezeknek a sejteknek a gátlásával az állat a korábbinál erőteljesebben félt ugyanattól a helyzettől. Ehhez hasonló betegség, ahol túl intenzív az emlék, szintén létezik. Ilyenre vezethető vissza a szorongás, a depresszió, a pánik­betegség, a poszt­traumatikus stressz. Lehetséges, hogy az Alzheimer-kórban ez a sejt túl sok serkentés miatt túlműködik, míg a szorongásos betegeknél ez a pálya sérülhetett.

A fősejtek (fekete) megtanulják összepárosítani a különböző környezeti ingereket (CA3, EntCx). A szomatosztatin (SOM)-pozitív inter­neuronok (kék) ezt szabályozzák (A ábra). A nucleus incertus (NI) GABAerg sejtjei (zöld) a hippokampális SOM-pozitív interneuronok (kék) gátlásával közvetlenül, míg a SOM-pozitív sejtek mediális szeptumban (MS) található serkentő bemeneteinek (piros) gátlásával közvetetten is szabályozzák az emléknyomok kialakulását. Optogenetikai módszereket használtunk (B ábra). Ha averzív, azaz zavaró ingereket a NI GABAerg sejtjeinek fénnyel való ingerlésével párosítottunk (C ábra), megakadályoztuk a félelmi emléknyom kialakulását (ChR2 állatok, D ábra), míg a kontrollegerek (CTRL állatok, D ábra) normális félelmi reakciót (lefagyást) mutattak az averzív ingert követő napon, ugyanabban a környezetben.

Kísérleti egerek agyában találták meg ezt a pályát. Biztos, hogy embernél is kimutatható ez?

– Nagyon valószínű. Két érvem van. Az emlősök idegrendszere az egértől az emberig a legtöbb lényeges tulajdonságban hasonló. A felfedezett sejtek ráadásul az agytörzsben találhatók, ami különösen jól megőrzött evolúciós szempontból. Olyanra van példa, hogy az emberben új sejttípusok jelennek meg, de arra nem ismerek példát, hogy emberben fontos pályarendszerek eltűnnének. A másik érvem, hogy az általunk leírt pályára jellemző peptidet és receptort is megtalálták emberben. Így óriási meglepetés lenne, ha a kérdéses ideg­pálya alapvetően nem ugyanúgy működne bennünk, mint az egérben. Ennek ellenére még jobban meg kell ismernünk, hogy ezek a sejtek milyen más agyi kapcsolatokkal rendelkeznek, hiszen az agy szeret takarékoskodni az erőforrásaival: bizonyos sejtcsoportokat többféle fel­adatra használhat.

Mi lesz a következő lépés?

– Egyebek mellett megnézzük, hogy beteg egereket meg tudunk-e gyógyítani ezeknek a sejteknek a manipulálásával. Ha sikerül, akkor humán vonalon is elindulhatnak a kísérletek. Olyan betegekre gondolok, akiken semmilyen hagyományos kezelés nem segít. A sejtek serkentése például csökkenthetné a szorongást. A megfelelő agyterületbe juttatott vírus csak a célzott sejteknek adná át a szükséges genetikai információt. Attól kezdve megfelelően működne a sejt.

Olyan eredményről van szó, aminek belátható időn belül gyakorlati haszna is lehet?

– Mindig reméltem, hogy az eredményeink majd másokon segíthetnek, és más betegségeket hasonló vírusokkal már ma is próbálnak gyógyítani emberekben.

A Science-cikk első szerzője tanítványa, Szőnyi András, Svájcban folytatja szakmai pályafutását. Van, aki átveszi a helyét?

– Egy fiatal kutató életében természetes, hogy külföldön is megméret­teti magát. András gimnazistakorában került hozzám, az orvosi egyetem mellett is idejárt, majd a PhD-fokozatát nálam szerezte meg. Számítottunk rá, hogy egy időre elköszön tőlünk. Számos tehetséges emberrel dolgozok együtt, akik hozzá hasonló elánnal és lelkesedéssel művelik a tudományt. Remélhetőleg, újabb hasonló publikációk mutatják majd ennek az eredményét.•